medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2021.04.19-29medgen-1903Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHПолногеномное секвенирование спортсменов: влияние нонсенс-мутаций на функциональные показателиWhole-genome sequencing of athletes: the effect of nonsense mutations on functional variablesБулыгинаЕ. А.BoulyginaE. A.boulygina@gmail.comБорисовО. В.BorisovO. V.noemail@neicon.ruВалееваЕ. В.ValeevaE. V.noemail@neicon.ruСеменоваЕ. А.SemenovaE. A.noemail@neicon.ruЛаринА. К.LarinA. K.noemail@neicon.ruНабиуллинаР. М.NabiullinaR. M.noemail@neicon.ruМавлиевФ. А.MavlievF. A.noemail@neicon.ruАхатовА. М.AkhatovA. M.noemail@neicon.ruГенерозовЭ. В.GenerozovE. V.noemail@neicon.ruАхметовИ. И.AhmetovI. I.noemail@neicon.ruКазанский (Приволжский) федеральный университетРоссияKazan (Volga region) Federal UniversityRussian FederationФедеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства; Институт геномной статистики и биоинформатики, Университетская клиника БоннаРоссияFederal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical Biological Agency; Institute for Genomic Statistics and Bioinformatics, University Hospital BonnRussian FederationКазанский (Приволжский) федеральный университет; Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентстваРоссияKazan (Volga region) Federal University; Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical Biological AgencyRussian FederationФедеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентстваРоссияFederal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical Biological AgencyRussian FederationКазанский государственный медицинский университетРоссияKazan State Medical UniversityRussian FederationПоволжская государственная академия физической культуры, спорта и туризмаРоссияVolga Region State Academy of Physical Culture, Sport and TourismRussian FederationФедеральный научно-клинический центр физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства; Казанский государственный медицинский университет; Российский экономический университета им. Г.В. Плеханова; Научно-исследовательский институт спорта, Ливерпульский университет им. Джона МурсаРоссияFederal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical Biological Agency; Kazan State Medical University; Plekhanov Russian University of Economics; Research Institute for Sport and Exercise Sciences, Liverpool John Moores UniversityRussian Federation2021040820212041929Copyright © Булыгина Е.А., Борисов О.В., Валеева Е.В., Семенова Е.А., Ларин А.К., Набиуллина Р.М., Мавлиев Ф.А., Ахатов А.М., Генерозов Э.В., Ахметов И.И., 20212021Булыгина Е.А., Борисов О.В., Валеева Е.В., Семенова Е.А., Ларин А.К., Набиуллина Р.М., Мавлиев Ф.А., Ахатов А.М., Генерозов Э.В., Ахметов И.И.Boulygina E.A., Borisov O.V., Valeeva E.V., Semenova E.A., Larin A.K., Nabiullina R.M., Mavliev F.A., Akhatov A.M., Generozov E.V., Ahmetov I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1903

Применение технологии полногеномного секвенирования предоставляет обширные возможности для обнаружения новых генетических маркеров, определяющих результативность спортсмена. Целью исследования является определение особенностей геномного профиля спортсменов высокого класса и выявление генетических вариантов, ассоциированных с некоторыми функциональными показателями, влияющими на спортивную успешность. Впервые проведено секвенирование геномов 20 профессиональных борцов татарской национальности. Найденные генетические варианты валидированы с использованием ДНК-микрочипов и/или импутации. Из всего спектра полиморфных вариантов отобраны мутации в гомозиготном состоянии, имеющие аннотацию «stop gain» (нонсенс-мутации) и показавшие ассоциацию со следующими фенотипами: мышечная масса, пиковая мощность нижних конечностей, время реакции и спринтерские способности. Частоты встречаемости мутантных аллелей таких вариантов сравнивались с частотами в других популяциях Волго-Уральского региона. В геномах борцов найдено около 11 млн полиморфных локусов, в среднем 3,62 млн однонуклеотидных замен и 617 тыс инделов на геном. Из них 347 вариантов потенциально вызывают преждевременную терминацию трансляции белка. Корреляция со спортивными фенотипами была выявлена для 6 нонсенс-мутаций (гены ANKDD1B, SLC6A18, CCHCR1, VOPP1, ADAMTS12 и ZACN), в гомозиготном состоянии приводящих к достоверному изменению функциональных показателей спортсменов. У носителей замены p.Tyr319* (rs7447815) в гене SLC6A18 обнаружено снижение относительной пиковой мощности нижних конечностей. В то же время у борцов-татар была зарегистрирована меньшая частота мутантного аллеля в этом локусе по сравнению с башкирами и русскими. Также, согласно исследованиям GWAS, замена rs7447815 ассоциирована с риском развития остеоартроза и пониженной физической активностью. Количество полиморфных вариантов, найденных в геномах спортсменов, и доля нонсенс-мутаций в них соотносятся с результатами, описанными для других популяций. Нонсенс-мутация p.Tyr319* (rs7447815) в гене SLC6A18 является потенциальным маркером, ухудшающим значение относительной пиковой мощности нижних конечностей.

The use of whole-genome sequencing technology provides extensive opportunities for the detection of new genetic markers that determine athletic performance. The aim of the study was to characterize the genome profile of high-class athletes and to identify genetic variants associated with some functional variables which can affect sports success. Materials and methods. For the first time, whole-genome sequencing of 20 professional belt wrestlers of Tatar nationality was carried out. Genetic variants were validated using microarray technology and/or imputation procedure. From the entire spectrum of variants those that were annotated as nonsense mutations, were found at the homozygous state and showed association with muscle mass, lower-extremity peak power, reaction time, and sprinting abilities were selected. The mutant allele frequencies of these variants were compared with the frequencies in other populations of the Volga-Ural region. Results. About 11 million polymorphic loci were found in the genomes of wrestlers, an average of 3.62 million single nucleotide polymorphisms and 617 thousand indels per genome. Of these, 347 variants potentially cause premature termination of protein translation. Correlation with sports phenotypes was found for 6 nonsense mutations (ANKDD1B, SLC6A18, CCHCR1, VOPP1, ADAMTS12, and ZACN genes), which in a homozygous state lead to significant changes in functional indicators of athletes. Wrestlers with p.Tyr319* (rs7447815) substitution in the SLC6A18 gene had decreased relative lower-extremity peak power. At the same time, a lower mutant allele frequency at this locus was registered in Tatar wrestlers compared to the Bashkirs and Russians. Also, according to the GWAS, the rs7447815 substitution is associated with the risk of osteoarthritis and decreased physical activity. Conclusions. The number of polymorphic variants found in the genomes of athletes and the proportion of nonsense mutations in them correlate with the results described for other populations. The nonsense mutation p.Tyr319* (rs7447815) in the SLC6A18 gene is a potential marker that reduces the relative peak power of the lower extremities.

полногеномное секвенированиенонсенс-мутацияборьба на поясахмышечная массапиковая мощностьвремя реакциискоростная способностьwhole-genome sequencingnonsense mutationbelt wrestlingmuscle masspeak powerreaction timespeed performanceReferencesMaciejewska-Skrendo A., Sawczuk M., Cięszczyk P. et al. Genes and power athlete status. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:41-72.Maciejewska-Skrendo A., Sawczuk M., Cięszczyk P. et al. Genes and power athlete status. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:41-72.Semenova E.A., Fuku N., Ahmetov I.I. Genetic profile of elite endurance athletes. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:73-104.Semenova E.A., Fuku N., Ahmetov I.I. Genetic profile of elite endurance athletes. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:73-104.Valeeva E.V., Ahmetov I.I., Rees T. Psychogenetics and sport. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:147-165.Valeeva E.V., Ahmetov I.I., Rees T. Psychogenetics and sport. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:147-165.Бондарева Э.А., Шиян В.В., Спицын В.А., Година Е.З. Ассоциации четырех полиморфных генетических систем (АСЕ, EPAS1, ACTN3 и NOS3) со спортивной успешностью в борьбе самбо. Вестник Московского университета. Серия 23. Антропология. 2010(1),36-45.Бондарева Э.А., Шиян В.В., Спицын В.А., Година Е.З. Ассоциации четырех полиморфных генетических систем (АСЕ, EPAS1, ACTN3 и NOS3) со спортивной успешностью в борьбе самбо. Вестник Московского университета. Серия 23. Антропология. 2010(1),36-45.Li H., Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2010;26(5):589-595.Li H., Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2010;26(5):589-595.Kim S., Scheffler K., Halpern A.L., et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018;15(8):591-594.Kim S., Scheffler K., Halpern A.L., et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018;15(8):591-594.Loh P.R., Danecek P., Palamara P.F, et al. Reference-based phasing using the Haplotype Reference Consortium panel. Nature Genet. 2016;48(11):1443.Loh P.R., Danecek P., Palamara P.F, et al. Reference-based phasing using the Haplotype Reference Consortium panel. Nature Genet. 2016;48(11):1443.Das S., Forer L., Schönherr S., et al. Next-generation genotype imputation service and methods. Nat Genet. 2016;48(10):1284-1287.Das S., Forer L., Schönherr S., et al. Next-generation genotype imputation service and methods. Nat Genet. 2016;48(10):1284-1287.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164.O’Leary N., Wright M., Brister J., et al. Reference sequence (RefSeq) database at NCBI: current status, taxonomic expansion, and functional annotation. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D733-45.O’Leary N., Wright M., Brister J., et al. Reference sequence (RefSeq) database at NCBI: current status, taxonomic expansion, and functional annotation. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D733-45.Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1062-D1067.Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1062-D1067.Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11.Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11.Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-443.Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-443.Thomas P.D., Campbell M.J., Kejariwal A., et al. PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res. 2003;13:2129-2141.Thomas P.D., Campbell M.J., Kejariwal A., et al. PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res. 2003;13:2129-2141.Boulygina E.A., Lukianova E., Grigoryeva T., et al. Lessons from the whole exome sequencing effort in populations of Russia and Tajikistan. BioNanoScience. 2016:6(4):540-542.Boulygina E.A., Lukianova E., Grigoryeva T., et al. Lessons from the whole exome sequencing effort in populations of Russia and Tajikistan. BioNanoScience. 2016:6(4):540-542.Triska P., Chekanov N., Stepanov V., et al. Between Lake Baikal and the Baltic Sea: genomic history of the gateway to Europe. BMC Genet. 2017;18(1):5-20.Triska P., Chekanov N., Stepanov V., et al. Between Lake Baikal and the Baltic Sea: genomic history of the gateway to Europe. BMC Genet. 2017;18(1):5-20.Carvalho-Silva D., Pierleoni A., Pignatelli M., et al. Open Targets Platform: new developments and updates two years on. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1056-D1065.Carvalho-Silva D., Pierleoni A., Pignatelli M., et al. Open Targets Platform: new developments and updates two years on. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1056-D1065.Zhernakova D.V., Brukhin V., Malov S., et al. Genome-wide sequence analyses of ethnic populations across Russia. Genomics. 2020;112(1):442-458.Zhernakova D.V., Brukhin V., Malov S., et al. Genome-wide sequence analyses of ethnic populations across Russia. Genomics. 2020;112(1):442-458.Seidualy M., Blazyte A., Jeon S., et al. Decoding a highly mixed Kazakh genome. Hum Genet. 2020;139(5):557-568.Seidualy M., Blazyte A., Jeon S., et al. Decoding a highly mixed Kazakh genome. Hum Genet. 2020;139(5):557-568.Francioli L.C., Menelaou A., Pulit S.L., et al. Whole-genome sequence variation, population structure and demographic history of the Dutch population. Nat Genet. 2014;46(8):818.Francioli L.C., Menelaou A., Pulit S.L., et al. Whole-genome sequence variation, population structure and demographic history of the Dutch population. Nat Genet. 2014;46(8):818.Boulygina E.A., Borisov O.V., Valeeva E.V., et al. Whole genome sequencing of elite athletes. Biol Sport. 2020;37(1):295-304.Boulygina E.A., Borisov O.V., Valeeva E.V., et al. Whole genome sequencing of elite athletes. Biol Sport. 2020;37(1):295-304.MacArthur D.G., Balasubramanian S., Frankish A., et al. A systematic survey of loss-of-function variants in human protein-coding genes. Science. 2012;335(6070):823-828.MacArthur D.G., Balasubramanian S., Frankish A., et al. A systematic survey of loss-of-function variants in human protein-coding genes. Science. 2012;335(6070):823-828.Fujikura K. Premature termination codons in modern human genomes. Sci Rep. 2016;6:22468.Fujikura K. Premature termination codons in modern human genomes. Sci Rep. 2016;6:22468.Yang Y., Zhao H., Boomsma D.I., et al. Molecular genetic overlap between migraine and major depressive disorder. Eur J Hum Genet. 2018;26(8):1202-1216.Yang Y., Zhao H., Boomsma D.I., et al. Molecular genetic overlap between migraine and major depressive disorder. Eur J Hum Genet. 2018;26(8):1202-1216.Matsumoto K., Shimodaira M., Nakagawa T., et al. Association study: SLC6A18 gene and myocardial infarction. Clin Biochem. 2011;44(10-11):789-794.Matsumoto K., Shimodaira M., Nakagawa T., et al. Association study: SLC6A18 gene and myocardial infarction. Clin Biochem. 2011;44(10-11):789-794.Tiala I., Suomela S., Huuhtanen J., et al. The CCHCR1 (HCR) gene is relevant for skin steroidogenesis and downregulated in cultured psoriatic keratinocytes. J Mol Med. 2007;85(6):589-601.Tiala I., Suomela S., Huuhtanen J., et al. The CCHCR1 (HCR) gene is relevant for skin steroidogenesis and downregulated in cultured psoriatic keratinocytes. J Mol Med. 2007;85(6):589-601.Brenner L.N., Mercader J.M., Robertson C.C., et al. Analysis of glucocorticoid-related genes reveal CCHCR1 as a new candidate gene for type 2 diabetes. J Endocr Soc. 2020.Brenner L.N., Mercader J.M., Robertson C.C., et al. Analysis of glucocorticoid-related genes reveal CCHCR1 as a new candidate gene for type 2 diabetes. J Endocr Soc. 2020.Bonin F., Taouis K., Azorin P., et al. VOPP1 promotes breast tumorigenesis by interacting with the tumor suppressor WWOX. BMC Biol. 2018;16(1):1-16.Bonin F., Taouis K., Azorin P., et al. VOPP1 promotes breast tumorigenesis by interacting with the tumor suppressor WWOX. BMC Biol. 2018;16(1):1-16.Cal S., Argüelles J.M., Fernández P.L., et al. Identification, characterization, and intracellular processing of ADAM-TS12, a novel human disintegrin with a complex structural organization involving multiple thrombospondin-1 repeats. J Biol Chem. 2001;276(21):17932-17940.Cal S., Argüelles J.M., Fernández P.L., et al. Identification, characterization, and intracellular processing of ADAM-TS12, a novel human disintegrin with a complex structural organization involving multiple thrombospondin-1 repeats. J Biol Chem. 2001;276(21):17932-17940.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.