medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLCmedgen-1815Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHМножественные мутации в генах, ассоциированных с синдромом LQTS, у пациентов с жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиямиMultiple mutations in associated with LQTS genes in patients with life-threating ventricular tachyarrhythmiasЧаковаН. Н.ChakovaN. .n.chakova@igc.byКомиссароваС. М.KomissarovaS. .noemail@neicon.ruНиязоваС. С.NiyazovaS. .noemail@neicon.ruДолматовичТ. В.DolmatovichT. .noemail@neicon.ruРебекоЕ. С.RebekoE. .noemail@neicon.ruГНУ «Институт генетики и цитологии Национальной Академия Наук Беларуси»РоссияState scientific institution «The Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusRussian FederationГУ «Республиканский научно-практический центр «Кардиология»РоссияRepublican Scientific and Practical Centre «Cardiology»Russian Federation20200202202119124755Copyright © Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Ниязова С.С., Долматович Т.В., Ребеко Е.С., 20212021Чакова Н.Н., Комиссарова С.М., Ниязова С.С., Долматович Т.В., Ребеко Е.С.Chakova N..., Komissarova S..., Niyazova S..., Dolmatovich T..., Rebeko E...Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/1815

Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) представляет собой генетически детерминированное заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на электрокардиограмме, высоким риском жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти. Причиной данного синдрома являются мутации в генах, кодирующих белки ионных каналов, а также протеины, опосредованно связанные с ионными каналами. От 4,5 до 8% пациентов с LQTS имеют более одной мутации в генах, связанных с развитием каналопатий. Цель работы: описание двух клинических случаев пациентов с жизнеугрожающими аритмиями, у которых выявлено сочетание редких мутантных аллелей в генах, ассоциированных с LQTS. Клиническое обследование включало ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, МРТ сердца с отсроченным контрастированием и суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ). Генетическое тестирование выполнено методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) с использованием набора реагентов «TruSight™ Cardio Sequencing Panel» (Illumina). Оба пациента без отягощенного семейного анамнеза имели злокачественные желудочковые тахиаритмии, которые потребовали имплантации кардиовертера-дефибриллятора. В результате проведенного генотипирования методом NGS у пациента с идиопатической желудочковой тахикардией выявлено сочетание замен в генах ANK2 (c.9161C>G, p.Ala3054Gly, rs139007578) и KCNE1 (c.253G>A, p.Asp85Asn, rs1805128). У пациента с идиопатической фибрилляцией желудочков обнаружен аллельный вариант также в гене ANK2 (c.1397C>T, p.Thr466Met, rs786205722) и дополнительная замена в гене SNTA1 (c.787G>T, (p.Ala263Ser), rs150576530). При наличии у пациентов нескольких генетических дефектов может наблюдаться «кумулятивный эффект» мутаций, фенотипически проявляющийся тяжелым течением заболевания с неблагоприятными исходами. Показано, что при генотипировании пациентов с идиопатическими жизнеугрожающими тахиаритмиями использование панелей с большим количеством генов, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией, является вполне оправданным. Комплексное исследование генов позволяет увеличить диагностическую и прогностическую ценность генетического скрининга.

Long QT syndrome (LQTS) is the genetically determined disease characterized by the QT interval elongation at the electrocardiogram, a high risk of life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death. This syndrome is determined by mutations in genes encoding ion channel proteins, as well as proteins indirectly associated with ion channels. 4.5-8% of patients with LQTS have more than one mutation in the genes associated with the development of channelopathies. Purpose of work: description of two clinical cases of patients with life-threatening arrhythmia in which a combination of rare mutant alleles in the genes associated with LQTS was detected. The clinical examination included 12-lead ECG, echocardiography, cardiac MRI with delayed contrast, and 24-hour ECG monitoring (SM ECG). Genetic testing was performed by next generation sequencing (NGS) using the TruSight ™ Cardio Sequencing Panel reagent kit (Illumina). Both patients with no burdened family history had malignant ventricular tachyarrhythmias, which required the implantation of a cardioverter defibrillator. The NGS method allowed to detect a combination of substitutions in the genes ANK2 (c.9161C>G, p.Ala3054Gly, rs139007578) and KCNE1 (c.253G>A, p.Asp85Asn, rs1805128) in a patient with idiopathic ventricular tachycardia. In the patient with idiopathic ventricular fibrillation, the allelic variant was also found in the gene ANK2 (c.1397C>T, p.Thr466Met, rs786205722) and an additional substitution in the gene SNTA1 (c.1877>T, (p.Ala263Ser), rs150576530). If patients have several genetic defects, a “cumulative effect” of mutations can be observed, phenotypically manifested by a severe course of the disease with unfavorable outcomes. It has been shown that when genotyping patients with idiopathic life-threatening tachyarrhythmias, the use of panels with a large number of genes associated with cardiovascular pathology is quite justified. A comprehensive study of genes can increase the diagnostic and prognostic value of genetic screening.

синдром удлиненного интервала QTмножественные мутациивысокопроизводительное секвенирование (NGS)фенотипические проявленияlong QT syndromemultiple mutationsnext generation sequencing (NGS)phenotypic manifestationsReferencesSchwartz P.J., Crotti L., Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(4): 868-877. doi:10.1161/CIRCEP.111.962019.Schwartz P.J., Crotti L., Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(4): 868-877. doi:10.1161/CIRCEP.111.962019.Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Genotype- and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 2013; 38(10): 417-455. doi:10.1016/j.cpcardiol.2013.08.001.Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Genotype- and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 2013; 38(10): 417-455. doi:10.1016/j.cpcardiol.2013.08.001.Ackerman M.J., Priori S.G., Willems S. et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm 2011; 8(8): 1308-1339. doi:10.1016/j.hrthm.2011.05.020.Ackerman M.J., Priori S.G., Willems S. et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm 2011; 8(8): 1308-1339. doi:10.1016/j.hrthm.2011.05.020.Mohler P.J., Schott J.J., Gramolini A.O. et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003; 421(6923): 634-639. doi:10.1038/nature01335.Mohler P.J., Schott J.J., Gramolini A.O. et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003; 421(6923): 634-639. doi:10.1038/nature01335.Wu G., Ai T., Kim J.J. et al. Alpha-1-syntrophin mutation and the long-QT syndrome: a disease of sodium channel disruption. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1(3): 193-201. doi:10.1161/CIRCEP.108.769224.Wu G., Ai T., Kim J.J. et al. Alpha-1-syntrophin mutation and the long-QT syndrome: a disease of sodium channel disruption. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1(3): 193-201. doi:10.1161/CIRCEP.108.769224.Napolitano C., Priori S.G., Schwartz P.J. et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA 2005; 294(23): 2975-2980. doi:10.1001/jama.294.23.2975.Napolitano C., Priori S.G., Schwartz P.J. et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA 2005; 294(23): 2975-2980. doi:10.1001/jama.294.23.2975.Ackerman M.J., Tester D.J., Jones G.S. et al. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome. Mayo Clin Proc 2003; 78(12): 1479-1487. doi:10.4065/78.12.1479.Ackerman M.J., Tester D.J., Jones G.S. et al. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome. Mayo Clin Proc 2003; 78(12): 1479-1487. doi:10.4065/78.12.1479.Nishio Y., Makiyama T., Itoh H. et al. D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009; 54(9): 812-819. doi:10.1016/j.jacc.2009.06.005.Nishio Y., Makiyama T., Itoh H. et al. D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009; 54(9): 812-819. doi:10.1016/j.jacc.2009.06.005.Husser D., Ueberham L., Hindricks G. et al. Rare variants in genes encoding the cardiac sodium channel and associated compounds and their impact on outcome of catheter ablation of atrial fibrillation. PLoS One 2017; 12(8): e0183690. doi:10.1371/journal.pone.0183690.Husser D., Ueberham L., Hindricks G. et al. Rare variants in genes encoding the cardiac sodium channel and associated compounds and their impact on outcome of catheter ablation of atrial fibrillation. PLoS One 2017; 12(8): e0183690. doi:10.1371/journal.pone.0183690.Hashemi S.M., Hund T.J., Mohler P.J. Cardiac ankyrins in health and disease. J Mol Cell Cardiol 2009; 47(2): 203-209. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.04.010.Hashemi S.M., Hund T.J., Mohler P.J. Cardiac ankyrins in health and disease. J Mol Cell Cardiol 2009; 47(2): 203-209. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.04.010.Ichikawa M., Aiba T., Ohno S. et al. Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. Circ J 2016; 80(12): 2435-2442. doi:10.1253/circj.CJ-16-0486.Ichikawa M., Aiba T., Ohno S. et al. Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. Circ J 2016; 80(12): 2435-2442. doi:10.1253/circj.CJ-16-0486.Le Scouarnec S., Bhasin N., Vieyres C. et al. Dysfunction in ankyrin-B-dependent ion channel and transporter targeting causes human sinus node disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(40): 15617-15622. doi:10.1073/pnas.0805500105.Le Scouarnec S., Bhasin N., Vieyres C. et al. Dysfunction in ankyrin-B-dependent ion channel and transporter targeting causes human sinus node disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(40): 15617-15622. doi:10.1073/pnas.0805500105.Mohler P.J., Gramolini A.O., Bennett V. Ankyrins. J. Cell Sci Eur 2002; (115): 1565-1566.Mohler P.J., Gramolini A.O., Bennett V. Ankyrins. J. Cell Sci Eur 2002; (115): 1565-1566.Musa H., Murphy N.P., Curran J. et al. Common human ANK2 variant confers in vivo arrhythmia phenotypes. Heart Rhythm 2016; 13(9): 1932-1940. doi:10.1016/j.hrthm.2016.06.012.Musa H., Murphy N.P., Curran J. et al. Common human ANK2 variant confers in vivo arrhythmia phenotypes. Heart Rhythm 2016; 13(9): 1932-1940. doi:10.1016/j.hrthm.2016.06.012.Mohler P.J., Yoon W., Bennett V. Ankyrin-B targets beta2-spectrin to an intracellular compartment in neonatal cardiomyocytes. J Biol Chem 2004; 279(38): 40185-40193. doi:10.1074/jbc.M406018200.Mohler P.J., Yoon W., Bennett V. Ankyrin-B targets beta2-spectrin to an intracellular compartment in neonatal cardiomyocytes. J Biol Chem 2004; 279(38): 40185-40193. doi:10.1074/jbc.M406018200.Cheng J., Van Norstrand D.W., Medeiros-Domingo A. et al. Alpha1-syntrophin mutations identified in sudden infant death syndrome cause an increase in late cardiac sodium current. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2(6): 667-676. doi:10.1161/CIRCEP.109.891440.Cheng J., Van Norstrand D.W., Medeiros-Domingo A. et al. Alpha1-syntrophin mutations identified in sudden infant death syndrome cause an increase in late cardiac sodium current. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2(6): 667-676. doi:10.1161/CIRCEP.109.891440.Genetics Home Reference [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/KCNE1 (дата обращения: 13.06.2020).Genetics Home Reference [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/KCNE1 (дата обращения: 13.06.2020).Lane C.M., Giudicessi J.R., Ye D. et al. Long QT syndrome type 5-Lite: Defining the clinical phenotype associated with the potentially proarrhythmic p.Asp85Asn-KCNE1 common genetic variant. Heart Rhythm 2018; 15(8): 1223-1230. doi:10.1016/j.hrthm.2018.03.038.Lane C.M., Giudicessi J.R., Ye D. et al. Long QT syndrome type 5-Lite: Defining the clinical phenotype associated with the potentially proarrhythmic p.Asp85Asn-KCNE1 common genetic variant. Heart Rhythm 2018; 15(8): 1223-1230. doi:10.1016/j.hrthm.2018.03.038.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.